Очерки комбустиологии: лекарства вместо скальпеля

Т. Г. Руденко

(«Химия и Жизнь», 2017, №3)

При местном лечении глубоких ожогов непосредственная борьба с инфекцией (о ней мы говорили в предыдущем очерке) неразрывно связана с другой очень важной задачей – очищением ран от омертвевших тканей, которые служат источником инфекции и мешают ранам заживать.

Раны могут и самостоятельно очищаться от струпа. Механизмы этого процесса выработаны и закреплены в ходе эволюции, и большей частью нет необходимости вмешиваться в этот процесс со стороны. Но иногда самоочищение занимает слишком много времени. К примеру, при глубоких и обширных ожогах самостоятельное отторжение струпа и некротизированых тканей начинается не ранее чем через три недели. Полное же очищение и формирование здоровых грануляций происходят в лучшем случае через четыре – шесть недель, а нередко и позже. Очевидно, что здесь нужно не ждать милостей от природы, а вмешиваться. Причем вмешиваться активно, удаляя омертвевшие ткани хирургическим путем. Но порой возникают ситуации, когда операцию выполнить невозможно, и приходится использовать специальные средства, вызывающие частичное расплавление (лизис) омертвевших участков и их секвестрацию (отслоение, отторжение) от сохранивших жизнеспособность тканей. Среди средств консервативной некролитической терапии выделяют химические, ферментативные, биологические и физические.

Химический некролиз

1. Органические кислоты – средства химического некролиза

К средствам химического некролиза относятся органические кислоты – борная, бензойная, молочная, салициловая (рис. 1). Обычно их используют в виде мазей, самая распространенная – салициловая мазь. Пик популярности химических некролитиков пришелся на 1970-е годы, когда эти препараты были едва ли не единственными средствами удаления некрозов с поверхности ожоговых ран. В это время хирургическая некрэктомия делала только первые шаги на пути внедрения в повседневную практику комбустиологии. Большинство хирургов все еще с опаской относились к этому методу, считая его чересчур агрессивным, и традиционно предпочитали более осторожные способы лечения. Однако постепенно становилось ясным, что химическая некрэктомия (в противовес хирургической ее еще называли «бескровной») вызывает больше побочных эффектов и осложнений, чем приносит пользы.

Прежде всего средства химического некролиза обладают не только очень сильным местно раздражающим, но и общим резорбтивным токсическим действием. Общее резорбтивное действие – это всасывание вещества из места применения и поступление его в общий кровоток. Сама процедура лечения весьма болезненна. Все эти средства – кератолитики, то есть препараты, растворяющие (расплавляющие) кератин – структурный белок рогового слоя эпидермиса, ногтей, волос. Их с давних времен широко применяют в дерматологии при лечении гиперкератозов, а в косметологии для размягчения и удаления мозолей. По-видимому, когда-то сухой ожоговый струп ассоциировался в чьем-то воображении с избытком ороговевшего эпителия и поэтому кератолитики предложили использовать для размягчения и удаления некрозов. Успех был достигнут. Но в ожоговом струпе нет кератина! Что же тогда лизируют кератолитические мази?

Как позже установили, они провоцируют и усиливают воспаление под струпом и в тканях, окружающих обожженные участки. Клетки воспаления (нейтрофилы, лимфоциты и макрофаги) выделяют собственные протеолитические ферменты, расплавляющие поврежденные ткани на пограничных участках, и активно поглощают продукты распада, в результате происходит отторжение струпа. Но вещества, входящие в состав мазей, разрушают клетки новообразованного эпителия и грануляционной ткани. Раны при этом кровоточат и постоянно болят. Нарастающее местное воспаление ухудшает общее состояние пациента, повышается температура. Избыточное поступление в общий кровоток токсичного лекарства и продуктов распада может привести к нарушению функции почек и угнетению системы кроветворения. Поэтому химический некролиз используют для обработки ожогов на площади не более 7% поверхности тела. Ограничено их применение у детей, пожилых людей и стариков, а также у ослабленных больных с выраженными симптомами ожоговой болезни. Кроме того, мази салициловой и бензойной кислот накладывают только на сухой струп. Применять их при «влажных» ожогах (кипятком, паром) нельзя!

Отторжение ожогового струпа при химической некрэктомии занимает две-три недели, то есть сколько-нибудь заметного сокращения общего времени очищения ожоговых ран и подготовки их к пластическому закрытию не происходит. Замедленное очищение ран и осложнения, вызванные токсичностью препаратов, провоцируют развитие местной инфекции. Согласитесь, что такое лечение трудно назвать рациональным! В наши дни его используют все реже.

Все это настоятельно требовало искать другие средства и методы, ускоряющие отторжение некротических тканей, но лишенные недостатков химического некролиза.

Ферментативный некролиз

Исторически сложилось так, что в то же время (семидесятые годы ХХ века) в нашей стране активно разрабатывали и внедряли в клиническую практику методы энзимотерапии гнойных ран. Энзимотерапия – лечение с помощью протеолитических ферментов (протеаз). Они гидролизуют нежизнеспособные ткани и высокомолекулярные белки раневого экссудата, что способствует очищению ран. Успехи с гнойными ранами открывали заманчивую перспективу использования протеолитических ферментов и для удаления ожогового струпа.

Однако уже первый опыт использования протеаз животного происхождения (пепсина, трипсина и др.) показал, что они неудобны в применении и абсолютно неактивны в сухих ранах с плотным струпом. Во влажно-высыхающих повязках ферменты быстро теряли активность, повязки приходилось часто менять, иногда по нескольку раз в день. Как и при химическом некролизе, протеолитические ферменты разрушали защитный грануляционный барьер, создавая условия для углубления и генерализации инфекции. Те же процессы происходят ив гнойных ранах, поэтому ферменты используют в основном адепты-энтузиасты.

Зарубежные специалисты отдавали предпочтение протеазам бактериального происхождения. В 1980-е годы модной темой в энзимотерапии ожогов были исследования фермента травазы (ее синтезирует сенная палочка Bacillus subtilis). Оказалось, однако, что у травазы нет никаких преимуществ перед протеазами животного происхождения. Она точно так же не препятствовала инфекции и тормозила регенерацию.

Приходится признать, что протеазы как животного, так и бактериального происхождения, сыграв определенную роль в разработке методов бескровной некрэктомии, пока не привели к существенному и клинически значимому решению поставленных задач.

Больше повезло растительным ферментам. В последнее десятилетие в нескольких зарубежных клиниках и ожоговых центрах с успехом используют препарат бромелаин (бромелайн) комплекс протеолитических ферментов из плодов папайи, ананаса и других растений рода бромелиевых. Его широкому клиническому применению во многом способствовала разработка оптимальной лекарственной формы в виде увлажняющего геля DGD (Bromelain based debriding gel dressing). Исследования, проводившиеся на протяжении семи лет во многих медицинских центрах, показали безопасность, эффективность, избирательность и быстроту действия бромелаина. В большинстве случаев глубокие ожоги полностью очищались от омертвевшей ткани после однократной аппликации препарата в течение четырех часов! К сожалению, в нашей стране эти средства пока не продаются и недоступны для широкого клинического применения.

Впрочем, не все так безнадежно: некоторое разочарование в результативности протеолитических ферментов не остановило дальнейших поисков в этом направлении, а, напротив, стимулировало их.

Коллагеназы

С конца прошлого века не только за рубежом, но и у нас в стране широким фронтом идут исследования некролитических препаратов на основе коллагеназ. Это группа ферментов, специфичных к белку соединительной ткани коллагену, составляющему основной объем некротического детрита и струпа. Коллагеназы селективно лизируют некроз, не воздействуя на окружающие неповрежденные ткани. В них коллаген тоже есть, но, как мы говорим, в нативной форме, а ферменты активны в отношении денатурированного (разрушенного) коллагена, который и образует струп. Наиболее широко известны клостридиальные коллагеназы, продуцируемые возбудителями газовой гангрены – бактериями из рода Clostridium. Нет ничего удивительного в том, что опасные болезнетворные микроорганизмы выделяют ферменты, разрушающие ткани нашего тела, но и эту их способность можно обратить во благо. В настоящее время создан целый ряд коллагеназ в разных лекарственных формах (мази, растворы, порошки, раневые покрытия). Примеры таких препаратов ируксол («Плива», Хорватия, и «Кнолль», Германия), коллализин (Россия, НИИ вакцин и сывороток, Санкт-Петербург), коллагеназа (Россия, «Иммунопрепарат», Уфа). Однако эти препараты пока очень дороги и имеются не во всех лечебных учреждениях.

Существуют и небактериальные коллагенолитические ферменты, среди которых наиболее известны коллагеназы, полученные из пищеварительной железы (гепатопанкреаса) камчатского краба, в частности дигестаза. Этот фермент не только лизирует мертвые ткани, но и непосредственно воздействует на микробную флору, избирательно разрушая капсулоподобную оболочку бактериальных биопленок. Сочетание этих свойств делает фермент весьма полезным для очищения нагноившихся ран, язв и ожогов. Однако его широкое клиническое применение сдерживалось отсутствием доступной лекарственной формы, эффективной и удобной в применении.

В конце 1990-х годов в отделе коллагеновых препаратов и изделий Научно-исследовательского центра ММА им. И.М.Сеченова (ныне Первый МГМУ им. И.М.Сеченова) проходили пилотные исследования по разработке таких форм. Сотрудники отдела не один десяток лет изучали свойства коллагена как возможной основы-носителя для различных материалов и изделий медицинского назначения, в частности раневых покрытий для лечения ран, язв и ожогов. В группе, проводившей исследования, работала и автор этих очерков.

2. Повязка Дигестол, разработка российских ученых

Но вернемся к дигестазе. Перед нами стояли две взаимоисключающие технологические задачи: как совместить в одной лекарственной форме коллаген и коллагенолитический фермент? Для их решения был разработан ряд последовательных технологических приемов, позволяющих получить пластины коллагеновой губки в композиции с ферментом дигестазой. При аппликации на рану коллаген постепенно растворяется в раневом экссудате, дозированно освобождая активный фермент. Продукты биодеградации коллагена стимулируют раневое заживление. Таким образом, некролитическая активность фермента сочетается с противовоспалительным и стимулирующим регенерацию действием коллагена. Потом на основе этой губки разработали и лекарственную форму – биодеградируемое раневое покрытие «Повязка Дигестол» (патент РФ 2127128, 1999; рис. 2).

Повязка с высокой оценкой прошла все этапы клинических испытаний и была разрешена для медицинского применения и промышленного выпуска. Но, увы, на этом дело и застопорилось. Никто не брался за производство отечественного продукта, время было такое. Правда, в наши дни, когда активно декларируется идея импортозамещения, появилась надежда, что наш препарат не будет забыт и еще послужит людям. Промышленный выпуск раневого покрытия «Дигестол» осваивает отечественный производитель – ЗАО «Зеленая Дубрава».

Надо сказать, что тема ферментативного некролиза далеко не исчерпана. Специалисты ищут новые источники получения коллагенолитических ферментов. Так, в лаборатории молекулярной биологии и биохимии Института молекулярной медицины (директор – доктор биологических наук А.А.Замятнин) Первого МГМУ впервые обнаружили коллагеназу растительного происхождения, получившую название тритикаин-альфа, и разработали технологию ее выделения из проростков семян пшеницы. В настоящее время исследователи работают над созданием лекарственной формы этого фермента для наружного применения.

Экзотика нам тоже не чужда. В 2008 году отечественные ученые А.Р.Черняков и А.М.Шмойлов выделили фермент коллагеназу-D из личинок жуков-кожеедов Dermestes frischii (патент RU 2412997).

О жуках и личинках

И те, и другие имеют прямое отношение к биологическим методам некролиза.

Несмотря на колоссальные достижения современной медицинской науки, все большую популярность приобретают методы народной медицины (ее теперь называют «нетрадиционная»). К их числу относится и так называемая личинкотерапия – один из видов биотерапии: личинки мух очищают рану от некротических тканей и дезинфицируют.

Доминик Жан Ларрей

О том, что личинки некоторых видов мух (опарыши) в несколько раз ускоряют заживление гнойных ран, знали еще древнейшие цивилизации. А во время египетских походов Наполеона (1798—1801) главный хирург его армии, выдающийся новатор военно-полевой хирургии барон Доминик Жан Ларрей обратил внимание на то, что личинки уничтожают только мертвые ткани и способствуют заживлению ран, и стал применять этот метод в своей практике. Хотя формально открытие способа лечения опарышами относят ко времени Первой мировой войны, когда доктор Уильям Байер из медицинской школы Джонса Хопкинса в Балтиморе впервые опубликовал описание поразившего его случая. Были найдены два раненных на поле боя солдата, более суток остававшихся без лечения. За это время раны заполнили тысячи личинок, но, когда их удалили, оказалось, что ткани в самих ранах были чистые и розовые. В 1940-е годы в военных госпиталях для очистки ран использовали специально выведенных в условиях строгой асептики мух семейства Muscidae, так как обычные мухи могут быть опасны и способны занести патогенные микробы в рану. Личинки поедают омертвевшие ткани, гнойный детрит, фибринозные наслоения, не затрагивая здоровые ткани, при этом они выделяют в рану протеолитические ферменты и мочевину, которая также оказывает антисептическое действие и дезодорирует рану. Кроме того, личинки выделяют в рану аминокислоту цистеин и трипептид глутатион – вещества, обладающие мощной антиоксидантной активностью, а также аллантоин. Его широко используют в современной медицине как вяжущее, антисептическое и кератолитическое средство.

После открытия и внедрения в клиническую практику антибиотиков метод личинкотерапии потерял популярность. Однако с 90-х годов интерес к нему снова возрос из-за появления устойчивых к антибиотикам бактерий. И в наши дни опарышей применяют в некоторых клиниках как дешевый, эффективный и безопасный способ лечения нагноившихся ран.

Подобно личинкам мух, симпатичные божьи коровки пожирают некротические ткани и очищают раны. Есть даже проекты по разведению божьих коровок для последующего их использования в лечебных целях.

Вероятно, многим эти способы покажутся сомнительными и малоэстетичными. Но вот что любопытно: в 2004 году лечение личинками мух (maggot therapy) было одобрено даже в США. А американцы очень требовательны к эстетике лечения! Они даже не применяют нашу «зеленку», хотя и зарегистрированную у них как антисептическое средство, так как она оставляет некрасивые пятна. Полагаю, что в перспективе, скорее всего, будут использовать не самих личинок, а изготовленный из них экстракт или гемолимфу божьих коровок, которые, как оказалось, действуют аналогично. Тут задумаешься: а может, не так уж смешны и неправы были древние египтяне, применявшие для лечения ожогов лягушку, вываренную в масле.

Физические методы некрэктомии

Наряду с химическими, ферментативными и биологическими средствам некрэктомии существуют и физические методы. Например, ультразвуковая кавитация, лазерная и плазменная некрэктомия, радиочастотная абляция, крио– и диатермодеструкция. Или же некрэктомия с помощью гидрохирургической системы VERSAJET, которая использует ударное действие на некротическую ткань мощной высокоскоростной струи специального раствора с одномоментной эвакуацией раствора и некротических масс из раны. Однако для этих методик требуются дорогостоящее высокотехнологичное оборудование и специально подготовленный персонал. Все они находятся пока на стадии клинических испытаний. Недостаточно еще изучены отдаленные результаты воздействия используемых в них физических факторов на пациента и хирурга. К тому же они довольно болезненны и зачастую требуют общего обезболивания. Строго говоря, эти методы не стоит относить к консервативным, по сути своей, они все – хирургические, только без обычного скальпеля и ножниц.

Даже при первом взгляде на методы, о которых рассказано здесь, и средства консервативной терапии ожоговых ран становится очевидным, что ни одно из них не удовлетворяет в полной мере ни врача, ни пациента. Поэтому постоянно идут поиски оптимальных решений. И речь идет не только о разработке новых средств, но и о более рациональных технологиях применения уже известных. Об этом мы поговорим в следующем очерке.